Bakterien und Phagen als Helfer: Der diesj\u00e4hrige Chemie-Nobelpreis geht an drei Forscher, die die Prinzipien der biologischen Evolution f\u00fcr die Entwicklung neuer Enzyme und Antik\u00f6rper nutzbar gemacht haben. Frances Arnold entwickelte eine Methode, Enzyme durch Ver\u00e4nderungen ihres genetischen Bauplans ma\u00dfzuschneidern. George Smith und Sir Gregory Winter nutzten Phagen, bakterienbefallende Viren, als Helfer f\u00fcr die Produktion neuer Proteine und Antik\u00f6rper.<\/p>\n
Prinzipien der Evolution f\u00fcr die gezielte Herstellung von Enzymen und Antik\u00f6rpern nutzen.<\/p>\n
Seit der Entstehung der ersten lebenden Zellen vor rund 3,5 Milliarden Jahren hat sich das Leben auf unserem Planeten stetig weiterentwickelt. Im Laufe der Zeit sind dabei nicht nur die Baupl\u00e4ne der Organismen immer komplexer geworden, auch auf der Ebene der Zellen und des Stoffwechsels hat die Evolution zu immer neuen molekularen Werkzeugen gef\u00fchrt. Mutation und Selektion brachten dabei vor allem bei den Proteinen, den “Arbeitspferden” der Zellmaschinerie, immer effektivere Formen hervor.<\/p>\n
Genau dieses Prinzip der Evolution auf der zellul\u00e4ren Ebene haben sich die drei jetzt ausgezeichneten Preistr\u00e4ger zunutze gemacht. Sie verwendeten die genetischen Mechanismen von Bauplanver\u00e4nderung und Selektion, um ma\u00dfgeschneiderte Enzyme sowie Peptide und Antik\u00f6rper herzustellen \u2013 oder besser noch herstellen zu lassen.<\/p>\n
Frances Arnold: Enzyme aus der Werkstatt der Natur<\/p>\n
Eine H\u00e4lfte des diesj\u00e4hrigen Nobelpreises f\u00fcr Medizin geht an die US-Forscherin Frances Arnold. Sir forschte in den 1980er Jahren an der Herstellung von Enzymen. In allen Lebewesen und Zellen wirken diese Proteine als biologische Katalysatoren. Das Problem jedoch: Enzyme sind hochkomplex und k\u00f6nnen aus tausenden von Aminos\u00e4uren bestehen. Deren Art und dreidimensionale Anordnung bestimmt, welche Funktion ein Enzym aus\u00fcbt.<\/p>\n
Das Prinzip der gelenkten Evolution zur Enzymproduktion<\/p>\n
Gezielt ein Enzym von Grund auf so zu konstruieren, dass es die gew\u00fcnschte chemische Reaktion vermittelt, ist mit rein chemischen Methoden daher extrem aufw\u00e4ndig und langwierig. Das erkannte auch Arnold und w\u00e4hlte einen neuen Ansatz: Sie versuchte nicht, ein bestehendes Enzym chemisch f\u00fcr ihre Zwecke anzupassen, sondern ver\u00e4nderte dessen biologischen Bauplan \u2013 die DNA.<\/p>\n
Daf\u00fcr l\u00f6ste sie zuf\u00e4llige Mutationen im Gencode f\u00fcr das Enzym Subtilisin aus, das unter anderem das Milcheiwei\u00df Casein zerlegen kann. Ihr Ziel: Eine Variante dieses Enzyms zu schaffen, das diese F\u00e4higkeit nicht nur in w\u00e4ssrigen L\u00f6sungen besitzt, sondern auch in einem organischen L\u00f6sungsmittel. Daf\u00fcr schleuste Arnold die zuf\u00e4llig ver\u00e4nderten DNA-Baupl\u00e4ne in Bakterienzellen ein und lie\u00df diese die Enzymvarianten produzieren. Dann testete Arnold, welche der ver\u00e4nderten Enzyme am effektivsten die von ihr gew\u00fcnschte Reaktion katalysierten und setzte ihre “Zucht” gezielt mit diesen DNA-Varianten fort. Mit Erfolg: Sie identifizierte zehn Mutationen im Bauplan des Subtilisins, die dem Enzym die gew\u00fcnschte Eigenschaft verliehen.<\/p>\n
Seither ist die von Arnold entwickelte Methode der DNA-basierten, gelenkten Evolution neuer Enzymvarianten zu einer der Standardmethoden der Biochemie geworden. Heute werden damit unter anderem Enzyme f\u00fcr die Arzneimittelproduktion, f\u00fcr die chemische Industrie und auch f\u00fcr die Herstellung von Biokraftstoffen produziert. Viele zuvor nur durch giftige oder teure Reagenzien erreichbaren chemischen Reaktionsschritte lassen sich dadurch heute durch Enzyme und damit umweltfreundlicher und nach dem Vorbild der Natur durchf\u00fchren.<\/p>\n
Das Prinzip des Phagen-Display<\/p>\n
Auch George P. Smith und Sir Gregory P. Winter, die sich die zweite H\u00e4lfte des diesj\u00e4hrigen Chemie-Nobelpreises teilen, nutzten das Prinzip der gelenkten Evolution f\u00fcr die Entwicklung neuer Biomolek\u00fcle. Den ersten Schritt machte der US-Forscher Smith in den 1980er Jahren. Er forschte an Phagen, virenartigen Gebilden, die Bakterien infizieren. Phagen bestehen aus nicht viel mehr als einer H\u00fclle und einem Genom, das sie bei Kontakt mit einem Bakterium in dieses injizieren.<\/p>\n
Dieses einfache Prinzip brachte Smith auf die Idee, Phagen als Helfer bei der Suche nach den genetischen Baupl\u00e4nen f\u00fcr bekannte Proteine einzusetzen. Daf\u00fcr kombinierte er Genfragmente mit unbekanntem Inhalt mit einem Gen, das f\u00fcr ein H\u00fcllprotein des Phagen kodierte. Der Phage bildete daraufhin ein H\u00fcllprotein, das auch Teile des vom unbekannten Genschnipsel kodierten Proteins enthielt.<\/p>\n
Nun folgte der entscheidende Schritt: Smith gab der Phagenl\u00f6sung Antik\u00f6rper hinzu, die nur an das Protein banden, dessen Bauplan man suchte. Die Antik\u00f6rper markiertem ihm damit den Phagen, der das Proteinst\u00fcck und damit auch den Genschnipsel mit dessen Bauplan trug.<\/p>\n
Winter: Antik\u00f6rpersuche mit Phagenhilfe<\/p>\n
Diese Phagen-Display-Methode f\u00fchrte kurz darauf der Brite Gregory Winter einen Schritt weiter. Er erkannte, dass man durch die Phagen als Bindeglied zwischen Protein und genetischem Bauplan auch gezielt Antik\u00f6rper f\u00fcr medizinische Zwecke finden und \u00fcber ihren DNA-Code biotechnologisch produzieren kann. Daf\u00fcr nutzte Winter die von Smith entwickelte Methode und stellte zun\u00e4chst eine ganze Bibliothek von Phagen her, die jeweils verschiedene Antik\u00f6rper auf ihrer H\u00fclle tragen.<\/p>\n
Wird nun f\u00fcr ein bestimmtes Protein, beispielsweise einen Rezeptor auf der Oberfl\u00e4che von Krebszellen, ein Antik\u00f6rper gesucht, kommt die Phagen-Bibliothek zum Einsatz: Winter testete, welche Phagen dank ihrer H\u00fcllen-Antik\u00f6rper am besten auf den Rezeptor reagierten. Den Antik\u00f6rper-Bauplan, den diese Phagen trugen, optimierte der Forscher dann durch DNA-Ver\u00e4nderung und erneutes Einschleusen in Phagen, bis die von ihnen produzierten Antik\u00f6rper so effektiv wie gew\u00fcnscht an den Krebszell-Rezeptor binden.<\/p>\n
Mithilfe dieser Methode lassen sich heute gezielt Antik\u00f6rper-Therapien f\u00fcr bestimmte Krankheiten entwickeln. Winter und sein Team produzierten damit in den 1990er Jahren das erste Arzneimittel, das komplett auf einem Antik\u00f6rper basierte: Das Pr\u00e4parat Adalimumab wurde 2002 als Mittel gegen rheumatoide Arthritis zugelassen und wird heute auch gegen chronische Darmentz\u00fcndungen eingesetzt. Seither wurden mit der von Smith und Winter entwickelten Methode weitere Antik\u00f6rper-Medikamente unter anderem gegen metastasierenden Krebs, Autoimmmun-Erkankungen und Toxine entwickelt.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
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