Begehrt in Biotechnologie und Medizin: In Zukunft k\u00f6nnten Proteinbausteine mit genau definierten Eigenschaften zu neuen Molek\u00fclen mit gew\u00fcnschter Struktur und Funktion zusammengesetzt werden. Daran arbeitet die Biologin Birte H\u00f6cker mit ihrem \u201eProtein-Lego\u201c am Max-Planck-Institut f\u00fcr Entwicklungsbiologie in T\u00fcbingen.<\/p>\n
Man nehme Proteinfragmente mit bekannten Strukturen und F\u00e4higkeiten und kombiniere sie ganz nach Wunsch zu neuen funktionellen Einheiten; zum Beispiel Enzymen, Wirkstoffen oder Biosensoren. Dieser Wunschtraum der Proteinbiochemie k\u00f6nnte in nicht allzu ferner Zukunft Wirklichkeit werden. Zumindest, wenn es nach Dr. Birte H\u00f6cker vom Max-Planck-Institut f\u00fcr Entwicklungsbiologie in T\u00fcbingen geht.<\/p>\n
Ihr Projekt namens \u201eProtein-Lego\u201c wird in den n\u00e4chsten f\u00fcnf Jahren im Rahmen eines ERC Consolidator Grants des Europ\u00e4ischen Forschungsrats (European Research Council, kurz ERC) mit zwei Millionen Euro gef\u00f6rdert. Unterst\u00fctzt von drei Doktoranden und einem technischen Assistenten will sie in dieser Zeit einen funktionierenden Proteinbaukasten aufbauen.<\/p>\n
Das Besondere daran: H\u00f6ckers Proteinbausteine sollen so wenig komplex wie m\u00f6glich sein. Sie will nicht von ganzen Funktionsdom\u00e4nen ausgehen, sondern kleine bis kleinste Proteinfragmente als Bausteine nutzen. Der Schl\u00fcssel dazu ist die datenbankgest\u00fctzte Erforschung der Proteinevolution quer durch die Tier-, Pflanzen- und Mikrobenwelt.
\n\u201eWir schauen uns einzelne Aminos\u00e4uresequenzen an und analysieren, welche Bereiche darin hoch konserviert sind. Wir haben bereits mehrere hoch konservierte Sequenzen gefunden, die in ganz unterschiedlichen Dom\u00e4nen auftreten. Ich denke, das sind Einheiten, die die Evolution als Bausteine genutzt hat\u201c, erkl\u00e4rt die Forscherin.<\/p>\n
Die evolution\u00e4ren Stammb\u00e4ume der Proteine sind also eine hei\u00dfe Spur auf dem Weg zum perfekten Proteindesign. Wenn sie offenbaren, dass bestimmte Aminos\u00e4uresequenzen in den verschiedensten Verzweigungen der Stammb\u00e4ume immer wieder auftauchen, l\u00e4sst sich auf ihre funktionelle und\/oder strukturelle Relevanz selbst in ganz unterschiedlichen Proteinen schlie\u00dfen. Und genau solche Bausteine will H\u00f6cker identifizieren und f\u00fcr ihren Baukasten nutzbar machen. Das geht nicht ohne die Bioinformatik und den Aufbau einer Bausteindatenbank. Sie ist ein wichtiger Dreh- und Angelpunkt des gesamten Projekts und wird mit entsprechendem Aufwand vorangetrieben.<\/p>\n
H\u00f6cker hat sich bereits w\u00e4hrend ihrer Postdoc-Zeit in den USA mit dem computergest\u00fctzten Proteindesign befasst, was ihr die Sache jetzt deutlich erleichtert. \u201eIch habe entsprechende Programme auch selbst mitentwickelt und mich in die Materie tief eingearbeitet. Das gibt mir jetzt die Unabh\u00e4ngigkeit, diese Dinge selbst anzugehen\u201c, sagt die Biologin.<\/p>\n
Es ist H\u00f6cker jedoch nicht damit getan, eine vergleichende Datenbank aus m\u00f6glichst vielen Strukturfragmenten aufzubauen. Sie soll auch einfach und f\u00fcr jeden nutzbar gemacht werden, was ein webbasiertes Design der Datenbank voraussetzt. Zudem wird stetig zwischen Computer und Labor gependelt, denn alle Befunde m\u00fcssen experimentell best\u00e4tigt und abgesichert werden. Das hei\u00dft, die Bausteine m\u00fcssen im Labor beweisen, dass sie sich tats\u00e4chlich zu neuen Proteinen mit den gew\u00fcnschten Funktionen zusammensetzen lassen.<\/p>\n
Beim Protein-Lego geht es virtuell und praktisch darum, Fragmente zu rekombinieren und zu optimieren. \u201eEine wichtige Frage ist zum Beispiel, ob sich bestimmte Proteinfaltungen zuf\u00e4llig \u00e4hneln oder tats\u00e4chlich miteinander verwandt sind und von der Evolution bereits als Baustein genutzt wurden\u201c, so H\u00f6cker.<\/p>\n
Diese Herangehensweise unterscheidet das Protein-Lego grundlegend vom Prinzip der gerichteten Evolution, die bisher ein beliebtes Werkzeug im Proteindesign ist. Bei der gerichteten Evolution werden zuf\u00e4llige Mutationen in Proteinen erzeugt und auf ihren Nutzwert analysiert. Erfolg versprechende Mutanten werden selektiert und weiterbearbeitet. Genau dieses Zufallsprinzip will H\u00f6cker bei ihrem Ansatz ausschlie\u00dfen: \u201eWir wollen schneller und computergesteuert Startpunkte f\u00fcr neue und effiziente Enzyme schaffen.\u201c<\/p>\n
Lernen von der Evolution: Wie Sequenz, Struktur und Funktion zusammenh\u00e4ngen
\nAuf der Ebene der Grundlagenforschung will H\u00f6cker mit ihren Arbeiten auch dazu beitragen, das gro\u00dfe Proteinfaltungsproblem in der Biochemie zu l\u00f6sen. \u201eIch m\u00f6chte verstehen, wie die Sequenz die Struktur definiert\u201c, sagt H\u00f6cker.<\/p>\n
Die Datenbank soll m\u00f6glichst das gesamte strukturelle Wissen und die entsprechenden Zusatzinformationen miteinander verkn\u00fcpfen. Sie soll enth\u00fcllen, welche Fragmente miteinander agieren und welche funktionellen Optionen dahinter stecken. Beispielsweise k\u00f6nnte ein Ergebnis aussagen, dass die untersuchte Bausteinkombination eine geeignete Bindungsstelle f\u00fcr andere Molek\u00fcle ergibt.<\/p>\n
\u201eEs sind drei Ebenen der Komplexit\u00e4t, die ich erreichen will. Zun\u00e4chst m\u00f6chte ich stabile Strukturen bauen, zum Zweiten daraus eine Funktion ableiten und drittens Kombinationen herstellen. Wie viel Feintuning das im Einzelfall dann erfordert, m\u00fcssen wir herausfinden\u201c, sagt H\u00f6cker. Dabei ist ihr klar, dass auch Unvorhergesehenes entstehen kann.<\/p>\n
Je komplexer ein Protein als Bauprojekt, desto eher k\u00f6nnen sich unerwartete Konstellationen ergeben. Denn wie immer gilt, dass das Ganze mehr sein kann als die Summe seiner Teile. Doch genau in das Dunkel dieser Komplexit\u00e4t soll das Projekt mehr Licht bringen.<\/p>\n
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